Pour son cinquième album, Encore, Eminem mêle comme à son habitude chansons loufoques et morceaux sérieux. Dans " Just Lose It ", il parodie, entre autres, Michael Jackson; ce dernier le prend très mal et demande, puis obtient, le retrait du clip de la chaîne américaine BET. Le 26 octobre 2004, à une semaine des élections américaines, Eminem diffuse le clip de "Mosh", un puissant hymne anti-Bush :
"Assez de sang versé pour le pétrole, nous avons nos propres batailles meurtrières à combattre sur notre sol/ Pas d'autre guerre psychologique dans le but de nous mystifier et nous amener à penser que nous ne sommes pas loyaux/ Regardez dans ses yeux, il n'y a de la place que pour le mensonge/ La bannière étoilée a été dérobée et blanchie pour être remplacée par son propre visage."
Extrait traduit en français de "Mosh"
Néanmoins cette vidéo fut censurée durant la campagne électorale. Eminem produira ensuite totalement le dernier album posthume de 2Pac intitulé Loyal to the Game et le titre "We Ain't" pour The Game qui livrera son premier opus The Documentary en janvier 2005. Eminem continuera de produire sur les prochains albums solos de ses compères de D-12. Il en va de même pour le nouvel album de 50 Cent qui s'intitule The Massacre et qui fut produit majoritairement par Eminem et Dr. Dre.
En 2005, après une tournée épuisante aux États-Unis, le Anger Management Tour, il annule sa tournée en Europe, qui devait à l'origine passer par le Stade de France le 7 septembre 2005. Il a été hospitalisé pour dépendance aux somnifères. Malgré les rumeurs affirmant qu'il allait se retirer du monde du rap, il a annoncé qu'il faisait juste une pause pour profiter de sa famille et se concentrer sur la production.
Le 10 décembre sortait Curtain Call, recueil de morceaux qui comporte trois inédits, et c'est cette même journée qu'il annonce sur les ondes d'une radio de Détroit qu'il était réconcilié avec son ex-femme Kim et se remarie avec elle le 14 janvier 2006 à Rochester Hills dans le Michigan pour à nouveau divorcer 3 mois plus tard, et pour enfin se remettre ensemble quelques mois après.
Le 31 décembre 2005, son deuxième protégé, Obie Trice, de Détroit, se fait blesser par balle à la tête mais s'en sortira vivant. Le 11 avril 2006, son meilleur ami et compère du groupe D-12, Proof, se fait tuer par balle, suite à une fusillade, devant un club situé sur la 8 Mile Road, le CCC. Ironie du sort, le clip "Like Toy Soldiers" d'Eminem sorti il y a moins d'un an mettait en scène les méfaits que pouvaient causer les rivalités présentes dans le milieu du rap, le tout illustré par l'assassinat de Proof par balles, dans les rues de Détroit. Quelques semaines plus tard, Swift, membre du groupe D-12 est condamné à 93 jours de prison pour avoir manqué une visite devant la cour, suite à une période de probation due à une conduite en état d'ébriété, car il participait aux funérailles de Proof. Au mois de mai, c'est Sindy Syringe (femme de Bizarre, l'un des membres de D-12), qui se fait à son tour tirer dessus à Détroit.